[お知らせ]


2014年2月24日月曜日

医薬品の適正使用と診断学~第6回薬剤師のジャーナルクラブを終えて~

薬剤師のジャーナルクラブ第6回放送が無事終了いたしました。ご視聴いただきました皆様、ありがとうございました。僕自身、勉強中の分野でまだまだ未熟ではありますが、今回はインフルエンザと検査キットをテーマに、診断の論文を読んでみました。

第6回ジャーナルクラブの録画ラジオ
薬剤師のジャーナルクラブFaceBookページ

今回は薬剤師にはなじみの薄い、感度(sensitivity)、特異度(specificity)、そして尤度比(Likelihood Ratio:LR)について取り上げてみました。既にご存じの方も多かったかもしれませんが、いわゆるインフルエンザ迅速診断キットによる検査結果をどう取り扱えばよいのか、ほんの少しそのお手伝いができましたら幸いです。

薬剤師は診断学を学んでいませんし、臨床経験だって圧倒的に少ない。今回のジャーナルクラブの中でも強調したように、検査はあくまで検査でありそれ以上でもそれ以下でもないという事です。診断は医師が主体となり、検査はそれを補完するものに過ぎない点は、ここでもう一度強調したいと思います。

ただ、そういったことが一般的に理解されていないことも多く、僕ら薬剤師への問い合わせがあるのも事実です。今回のシナリオはそんな僕の実体験をベースに作ったものでもあります。そのために検査性能の仕組みをあらかた知っておくことは必須だと思います。インフルエンザ検査で陰性でした、それではインフルエンザの可能性は低いですから、まあ安心ですね、という事にはつながらないことだって多い。疾患の事前割合をどう見積もるかで、検査の結果の陰性・陽性、○か×かの2値的判断が最終診断に結び付かないこともあるという事を今回はメインテーマとしました。検査性能を理解すれば、そもそも事前割合が既に治療閾値を上回っていれば検査すら不要なこともあるという事も分かります。

医療判断を模式化すれば以下のようになります。

0% 疾患を否定
検査する
治療する 100

■明らかにインフルエンザの可能性が低ければ検査をしません(検査閾値を下回っている)
■明らかにインフルエンザの可能性が高ければ検査をしません(治療閾値を上回っている)
インフルエンザの可能性が何%をこえればインフルエンザと診断して治療を開始するか、その思考プロセスを補完するのが迅速診断キットの役割でした。

 
またベイズの考え方を簡単に示せば以下のような感じです。

当初の考え(疾患事前割合)

+最近得られた客観的なデータ(検査結果)

=より正確な新たな考え(疾患事後割合)

当初の考えがインフルエンザかどうかよくわからない、治療閾値を超えないけれど、検査閾値も下回らないようなとても微妙な状況で検査は威力を発揮します。判断を迷わない時に検査をしても役には立たないという事です。

疾患の事前割合をどう見積もるか、検査後の事後割合はその疾患の治療閾値を上回っているか、これはもう薬剤師の仕事ではありません。ただ知るべきは、検査の性能上、病気でない人が検査陽性となる(偽陽性)あるいは病気なのに検査陰性となる(偽陰性)確率が確かに存在するという事です。インフルエンザ検査では偽陰性が問題となることが多い、と言うお話でした。逆に早期発見と言う名のもと検査を積極的に推奨すれば、病気でない人が陽性となる偽陽性者の数も増えるという事です。検査のメリット、デメリットについてよく知っておく必要があります。

薬剤師によるフィジカルアセスメントが新しいスキルとして注目を集めています。ただ僕はやはり聴取された所見なりが、その疾患をどの程度予測しているのだろうかという、エビデンスに基づいた診断学を学ばない限りは、なんとなく形だけで終わってしまうような気もしています。そして今、現状でこういったことを学ぶことができるのはごく限られた薬剤師でしょう。また、診断することのメリットデメリットという事についても我々薬剤師は浅はかです。

診断学なんて講座は学部のカリキュラムにない、そんな僕らが、卒後の数時間の研修会で詰め込んだ程度の知識で何ができるのか、多くの医師から批判を受けるもの承知ですが、それでも僕らは診断学を学ぶ必要がある。

医薬品の適正使用が叫ばれて久しい。薬剤師に課せられた最大の任務は医薬品の適正使用だと言っても過言は無いでしょう。もはや基本的な任務であるがために、僕もこのフレーズに何の新鮮味も感じず、「医薬品の適正使用」について真に取り組むことを忘れそうになることがあります。

医薬品の適正使用、それは本来、診断と切り離せないものだと僕は考えています。特に抗菌薬の適正使用と感染症診療が切り離せないものというのはよくご理解いただけると思います。一方で薬物相互作用や、重大な副作用のアセスメントなど、診断と切り離して考えられる部分も多くあり、今まではこのあたりで、医薬品の適正使用を考えていけばよかったのかもしれません。

しかしながら、ポリファーマシーの問題解決や、抗ウイルス薬、抗菌薬の処方、こういった根本的な医薬品の適正使用に介入していくにはやはり、日常診療とは切り離して考えられない部分も多く存在します。そのような問題に介入していくには、僕ら薬剤師にも診断学は大きな助けとなるはずだと認識しています。例えばインフルエンザ流行期に検査陰性で処方された抗菌薬にどう向き合うべきなのか。薬剤師の役割、そういったことが語られる機会が増えてきました。しかしながら、根本的なところで医薬品の適正使用を考えていきたい、僕はそう思います。


日本の医療アクセスは本当に素晴らしい。誰でも、すぐに医療機関に受診できる。ドラックストアは深夜12時まであいていて、薬剤師が常駐している店舗も多い。髄膜炎だとか、敗血症だとか、外来では本当に考えられないような疾患の患者が、本当に早期にドラックストアで風邪薬を買い求めるなんて事態も想定できてしまうのがこの国です。そんな時に風邪に紛れた重篤な疾患を疑えるか、という事も含めた、OTC医薬品の適正使用(販売しないという事も含めて)に貢献することを目指していかなければいけないのだと思います。


医薬品の適正使用を進めるには薬剤師に大きな責任が付きまといます。おそらく現状の薬剤師育成システムでは、この責任を乗り越えられる薬剤師を養成することは困難なように思えてしまいます。今目の前の薬剤、本当にこの患者に適正なのか、その臨床判断ができるかどうか、聴診器をもってフィジカルアセスメントをすることが重要なのではなく、薬局店頭で、患者を診断することが重要なのではなく…。大事なのは、医薬品の適正使用を責任もって行えるかどうか、その臨床判断の助けとなるのが薬剤師にとっての診断学なのだと思っています。


薬剤師のジャーナルクラブ(Japanese Journal Club for Clinical Pharmacists:JJCLIPは臨床医学論文と薬剤師の日常業務をつなぐための架け橋として、日本病院薬剤師会精神科薬物療法専門薬剤師の@89089314先生、臨床における薬局と薬剤師の在り方を模索する薬局薬剤師 @pharmasahiro先生、そしてわたくし@syuichiao中心としたEBMワークショップをSNS上でシミュレートした情報共有コミュニティーです。

 

2014年2月7日金曜日

「病名」とは時間を生み出す形式である

「コトバは時間を生み出す形式である」ということをずっと考えてきた気がします。ようやくそのアウトラインが見えてきた気もします。現象そのものは時間を内包する。すなわち不変の現象は存在しません。変わっていくことが今わからないとしても、変わったことは分かるものです。例えば今の僕自身、5分後に何か変わるとすれば、顔の形とか、身長や、体重はそれほど変わるはずもありません。しかし20年前と比べれば、それは大きく変わっています。

コトバは時間を内包しないけれども同一性を孕んでいます。そうでなければ僕らは、あるモノに対して同じ価値観でコミュニケーションが取れません。「あのコップとって」といわれて、コップと言うものの同一性を認識しているからこそ、コミュニケーションが成り立つわけです。まあしかし、あのコップと言われてもどのコップだよ、と言うかんじで、時に意思疎通が取れないこともしばしばです。厳密な同一性を担保することは難しい。

時間を内包する現象をコトバで記述することは可能なのでしょうか。時間とともに変化する僕は、しかし僕であり続ける根拠はどこにあるのか。「僕の名前」は10年前も、そして10年後もおそらくは変わらないけれど、「僕」は変わっていく。もっとメタボになっているかもしれないし、この世にいないかもしれない。「名」とは時間を生み出す形式であるという事に気づかされる。

「名」とはコトバです。人の「名」以外にも様々な現象に「名」がある。病気に対してもそうで、それはしばしば「病名」といわれます。「病名」は様々な現象をコードする不変の何かであり。診断基準に支えられ、治療方針が標準化されていることも多い。僕ら医療者は、こういった病気という実態を現象としてとらえ、コトバにコードしていく。

現象そのものを記述することはとても難しい。科学は現象を記述できるかのように思いなす壮大な錯覚体系であるといいます。錯覚体系を共有することで現象はコトバによって了解可能となる。時間を含む現象を、人は時間を含まない言葉によって引き出すことで共通了解を可能にしたのです。

高血圧とはなにか、「収縮期圧140mmHg以上、もしくは拡張期圧90mmHg以上」というコトバに支えられた、不変の同一性を有するものです。僕ら医療者は、多くの場合でこの「高血圧症」という不変の同一性に支えられて、降圧薬や食事療法などと言った医療介入を取り扱います。その目的は何でしょうか。血圧を下げるためでしょうか。もちろん、脳卒中を減らし、健康寿命を延ばすこと、そして患者さんが幸せになること、それが降圧治療の真の目的であることの方が多いでしょう。血圧を下げることはあくまで手段であって目的ではありません。血圧そのものは簡易的な指標にはなりますが、最終的には健康寿命が延びたかどうか、幸せになれたかどうか、みたいなところが肝要ではあります。

「高血圧症」というコトバは時間を含まない不変の同一性に支えられたコトバではありますが、実際の患者さんに起こっている「高血圧」はコトバではなくコト、すなわち現象です。患者さんは今を生きる、すなわち時間を含むものです。したがって患者さん個々の「高血圧」と言う現象は時間を含む変なるものです。まあよく考えれば当たり前なのですが、ここまで来るのに時間がかかりました。

患者さんの「高血圧」少し時間を追ってみましょう。1年後の「高血圧」はどうなっているのでしょうか。コトバとしての「高血圧」そのものは1年後も「収縮期圧140mmHg以上、もしくは拡張期圧90mmHg以上」という不変のものです。しかしながら患者さんの現象としての高血圧は様々に変化する変なるものです。血圧がより上がって、めまいや頭痛の頻度が増えているかもしれません。あるいは「高血圧」から脳卒中をおこし、寝たきりとなってしまっている、あるいは亡くなってしまったかもしれません。脳卒中以外の原因で亡くなってしまったかもしれないですし、あるいはそもそも「高血圧」というものと無関係に亡くなってしまったかもしれません。「高血圧」は時間がたてば変わらないこともあるし、変わることもある。

コトバとしての「高血圧」は患者が死んでしまうとか、高血圧のコントロールが悪化して、めまいや頭痛がでるとか、脳卒中が起こるとか、そういった事は定義されていません。あくまでも血圧が高いという不変の同一性を定義しているにすぎません。しかし目の前の患者さんは現実を生きていますし、時間と言うものが存在していることはどうしようもない。時間を前に不変なものなど存在しません。例えば目の前にある本。5分前と後で、不変じゃないか!と思われるかもしれませんが、その5分の間で、紙を構成している原子核の周りをまわっている電子の位置がずれているかもしれませんし、そういったことを考えれば、時間の流れと言うものは常に変化を伴うものです。

「高血圧症」という同一性に支えられ、僕らは降圧治療を考えますが、同時に患者の「高血圧症」は時間を含む変なるものです。ある薬剤介入で脳卒中が減ったという結果があったとします。実際のところ、時間の流れを考慮すれば、脳卒中が減ったというよりは、脳卒中が先送りされたという解釈が妥当です。そして死亡よりも先へ先延ばしされれば、見かけ上は脳卒中が減ったことになるでしょう。「高血圧症」の時間、進行するとどうなるのか、そしてそれに対する医学的介入について、患者さんの時間に組み入れて考えたい。患者さんの時間を軸に、それを「固有の時間」と言うのだそうですが、時間を生み出す同一性こそ「高血圧症」そのものであると言えます。

実臨床で、不変の同一性を有する疾患定義は便利なものですが、同時に患者さん固有の時間を見失うことも多いと感じます。EBMの実践のなかでも患者さんそれぞれの固有の時間を軸にした思考を身につけたい。確かに活用すべき臨床エビデンスそのものは時間を生み出さない形式かもしれない。しかしこのエビデンスを動かすのは、時間を孕む個々の人、僕ら医療者です。とあるランダム化比較試験(N Engl J Med. 2008 May 1;358(18):1887-98)が示す、降圧薬でプラセボに比べて、相対的に脳卒中が30%減る、という事やそのNNTの値よりもむしろ、どれだけイベントが先送りされるのかを考える方がよりリアル。カプランマイヤーが示す、その時間のズレにどのような意義があるのか。それは患者さん固有の時間を抜きには考えられないことであると同時に、追跡期間と言う限定的な枠の中であるものの、エビデンスから時間を引き出している瞬間でもあります。


「高血圧」というコトバが時間を生み出す形式となる。そして生み出された患者さん固有の時間を軸に、エビデンスの結果から時間を抜出し考えていきたい。エビデンスの批判的吟味とその結果の適用という、一連の思考過程の中で、断片的なものだけでなく、時間とともに考えるEBMの実践。ナラティブよりもむしろ患者固有の時間を大事にしたい。ナラティブは言い換えれば、欲望にすぎないかもしれません。時間という概念を包括せざるを得ない。“患者のための医療という医療から、自由になるために。時間と共に考えることこそ、EBMの真価が発揮される。患者固有の時間を軸にする事でエビデンスの取り扱い方がもう少し自由になる。そんな気がします。

2014年2月5日水曜日

第6回薬剤師のジャーナルクラブの開催のお知らせ

ツイキャス配信日時:平成26216日(日曜日)
■午後2045分頃 仮配信
■午後2100分頃 本配信
なお配信時間は90分を予定しております。

※フェイスブックはこちらから→薬剤師のジャーナルクラブFaceBookページ
※ツイキャス配信はこちらから→http://twitcasting.tv/89089314
※ツイッター公式ハッシュタグは #JJCLIP です。
ツイキャス司会進行は、精神科薬剤師くわばらひでのり@89089314先生です!
ご不明な点は薬剤師のジャーナルクラブフェイスブックページから、又はツイッターアカウント@syuichiaoまでご連絡下さい。

[症例6.インフルエンザの検査で陰性ならインフルエンザじゃないですよね?]

[仮想症例シナリオ]
あなたは保険薬局の薬剤師です。インフルエンザが流行期を迎え、あなたの地域にはインフルエンザ流行警報がでています。朝からインフルエンザと思われる患者さんばかりで、夜の6時を回っても途切れる気配がありません。
そこに一人の患者さんが浮かない顔をして処方箋を持ってこられました。
「今日は、ものすごく混んでて、先生によく確認できなかったんですが、腑に落ちないことが多くてちょっと伺っても良いですか?」
と患者さんが切り出しました。
「まず、先生は“インフルエンザの検査はしなくても、あなたはインフルエンザだと思います。”とおっしゃって、心配なんで、どうしても検査してほしい、って頼んだんです。結果は陰性だったんで、安心したんですが、先生はそれでも“インフルエンザだろう”っておっしゃるんです。“薬いらないと思いますけど、どうします?”って聞かれたんですけど、インフルエンザだったらやっぱり飲んだほうが良いかなって思って、とりあえず、“じゃ、ください”って言って、今日はこの薬が出たんですけど…。インフルエンザの検査はしなくて良いってどういう事ですかね。それと陰性でもインフルエンザです、ってどういう意味でしょうか。よくわからないのですが、私は本当にインフルエンザなのでしょうか?」

この患者さんの主な情報と主訴は以下の通りです。
30歳女性。喫煙(-)。電車通勤で都内まで勤務。
*今日の10時くらいから症状が出始めた
*症状は、主に発熱(39度)と寒気、関節の違和感
*合併症や併用薬なし。今日の処方はタミフル®とカロナール®
*インフルエンザの検査はしなくても良いってどういうこと?
*結局のところ、私はインフルエンザなのでしょうか?

インフルエンザ迅速診断キット検査の性能について少し調べてみました。PubMedClinical Queriesに「rapid influenza antigen detection test」とキーワードを入れ、カテゴリーを「Diagnosis」スコープを「Narrow」にして検索以下論文

[文献タイトル・出典]
Factors influencing the diagnostic accuracy of the rapid influenza antigen detection test (RIADT):a cross-sectional study BMJ Open.2014 Jan 2;4(1):e003885. PMID:24384898

[診断のエビデンスとそのPECO
①横断研究とは
今回は「診断」に関する論文を読みながら、その結果の解釈について考えていきたいと思います。診断法の検討をするにあたり、理想的な研究デザインは「横断研究」と呼ばれるものです。横断研究はある一時点に行う研究のことです。例えばランダム化比較試験は時間の流れが前向きにありますよね。すなわち発症率を考えているわけですが、横断研究には時間の流れがありません。現時点での有病割合を考えており、疾患の発症率を検討しているわけではないという事です。ちなみに時間が後ろ向きに流れて因果関係を検討するのが症例対照研究です。この研究デザインも発症率を検討しているわけではなくて(過去に向かって疾患が発生するわけありませんから)、疾患と因子の関連はオッズ比で示されます。まとめると以下のような感じです。

研究デザイン
時間の流れ
一般的な検討項目
コホート研究
前向き
発症率
ランダム化比較試験
前向き
発症率
横断研究
一時点(現時点)
有病割合
症例対照研究
後ろ向き
因果関係(オッズ比)

②診断のPECOと診断の横断研究における論文のPECO
診断法についてもPECOで整理することができます。概ね以下のような感じです。
▶診断の臨床疑問(インフルエンザを例に)
P:発熱・咽頭痛のある患者に、
E:検査キットで陽性の場合(陰性の場合)、
C:検査キットで陰性に対して(陽性に対して)
O:インフルエンザと確定してよいか(除外してよいか)
▶診断の横断研究論文のPECO
P:どんな患者が
E:どんな検査を受けると
C:必ず疾患の有無を判定できる検査に近い標準検査と比べて
O:どれだけ正確にその疾患の有無を診断できるか
必ず疾患の有無を判定できる検査はgold standardと言われたりしますが、そんな検査は実際には存在しにくいので、限りなくそれに近い標準検査(reference standard)と比較していることが理想となります。

論文の吟味に関しては以下の点を簡単に確認していくと良いでしょう。診断の論文の批判的吟味は薬剤師にはやや難解なので、今回は結果の数値の解釈に重きを置きながら論文の妥当性に関しては深入りせず進めたいと思います。

[診断の横断研究論文の確認ポイント]
研究デザインは何か?
横断研究であるか。
標準検査は妥当か?
対象となる診断法がGold standardに近いもので比較されているか。
対象患者は臨床上、適切な患者であるか?
対象となる検査法にたいして、臨床上診断が問題となる患者群か。
研究で行われた診断法と標準検査は全ての患者で行われているか?
全例で行われていないと両者のデータにゆがみが生じ結果の正確度が著しく低下する。
研究で行われた診断法と標準検査は独立して判定されているか?
一方の診断結果を知ったうえで、他方の診断を行うと情報バイアスが生じる。
研究で行われた診断法と標準検査の判定方法は明確か?
実臨床でも実施が可能なものであるか、きちんと記載されているか。
研究で行われた診断法と標準検査はいずれも再現性があるか?
結果の判定に経験を要するもの、あるいは主観的な評価が入り込む恐れのある診断法では同じ診断を行っても結果が一致しないことがある。

[結果の整理方法]
①論文の結果に基づいて以下の4分割表に人数を記載する

疾患あり
疾患なし
合計
検査陽性
a
b
a+b
検査陰性
c
d
c+d
合計
a+c
b+d
a+b+c+d
■偽陰性とは疾患があるのに検査陰性と判定された人たちです。
■偽陽性とは疾患が無いのに検査陽性と判定された人たちです。

4分割評から以下の項目を算出する
有病割合
研究参加者全体における疾患保有者の割合
a+c/a+b+c+d
感度Sn
疾患ありのうちで検査陽性の人の割合
a/a+c
特異度Sp
疾患なしのうちで検査陰性の人の割合
d/b+d
陽性的中率PPV
診断結果が陽性の場合に疾患がある人の割合
a/a+b
陰性的中率NPV
診断結果が陰性の場合に疾患がない人の割合
d/c+d
陽性尤度比
検査前オッズに尤度比を乗ずると
検査後オッズが算出できる(ベイズの定理)
Sn/1-Sp
陰性尤度比
1-Sn/SP
■感度が高いと病気の見逃し率が減り、所見がなければその疾患を除外できる可能性が高くなります。(SnNouta sensitive test,when Negative rules out disease
■特異度が高いと、間違って病気と診断する確率が減り、所見があれば確定診断できる可能性が高くなります。(SpPina specific test,when Positive,rules in disease

■尤度比を用いると事前割合から事後割合へ予想される変化を近似できます。尤度比を確率に変換すると以下のようになります。(マクギーの身体診断学 診断と治療社 2009より引用)
尤度比
確率変化の近似値
事前確率50%としたときの検査後確率
0.1
45
5
0.2
30
20
0.3
25
25
0.4
20
30
0.5
15
35
1
変化なし
50
2
+15
65
3
+20
70
4
+25
75
5
+30
80
6
+35
85
7


8
+40
90
9


10
+45
95

事前確率を50%とすれば感度90%特異度90%の検査では検査後の確率はおおむね以下のようになります。
■陽性尤度比=感度/1-特異度)=0.9/10.99
■陰性尤度比=(1-感度)/特異度=10.9/0.90.11
所見あり:50%+約41%=約91
所見なし:50%-約45%=約5

事前確率が五分五分の場合、検査をして所見があれば検査後確率は91%まで上昇し、所見なしであれば疾患確率は5%、まで低下するということになり、この検査は有用かもしれないという事になります。

診断論文用のワークシートを作成いたしましたのでご活用ください!





[補足:確率とオッズは髪の毛の分け方でイメージせよ!]
ちなみにオッズ比と確率の違いを整理しておきます。
確率ある事象/全体の事象
オッズある事象/そうでない事象

例えば、3人のうち1人がインフルエンザ、確率1/3、オッズ1/2

■確率が1/2⇒頭の真ん中で髪の毛を分けている⇒オッズ1/1
そうでない事象=5
ある事象=5
(中わけ:確率=5/5+5、オッズ=5/5
■確率が3/10⇒髪の毛の七三分け!⇒オッズ3/7
そうでない事象=7
ある事象=3
(七三分け:確率=3/7+3、オッズ3/7
■確率が1/100⇒髪の毛はほとんど横にペタッとなっている!⇒オッズ1/99
そうでない事象=99
1
(バーコード的:確率=1/99+1、オッズ1/99


症例シナリオをもとに、インフルエンザ流行期で発熱関節痛を訴える患者さんのインフルエンザの事前確率を考えてみましょう。検査結果を踏まえれば、検査後確率はどう変化するでしょうか。続きはジャーナルクラブで!


薬剤師のジャーナルクラブ(Japanese Journal Club for Clinical Pharmacists:JJCLIPは臨床医学論文と薬剤師の日常業務をつなぐための架け橋として、日本病院薬剤師会精神科薬物療法専門薬剤師の@89089314先生、臨床における薬局と薬剤師の在り方を模索する薬局薬剤師 @pharmasahiro先生、そしてわたくし@syuichiao中心としたEBMワークショップをSNS上でシミュレートした情報共有コミュニティーです。