インフルエンザかどうかを決めること

[抗インフルエンザ薬を投与するための根拠としての検査]

インフルエンザかどうか検査キットで確認すること、毎年流行期には当たり前のように行われています。インフルエンザ流行期、発熱や上気道症状で受診した人はインフルエンザの迅速診断キットを用いた検査を受ける機会も多いと思います。インフルエンザ感染症かどうか決めることにどんなメリットがあるのでしょうか。最大のメリットと考えられるのは抗インフルエンザ薬を投与すべきかどうかという判断の一助となることでしょうか。インフルエンザ検査キットの特異度は概ね高いと言え、すなわち検査陽性ならば、インフルエンザ感染症の可能性が高いといえます。したがってインフルエンザウイルスに有効とされる抗インフルエンザ薬を使用するかどうかの判断材料の一つとして検査は有用かもしれません。

[肝心の抗インフルエンザ薬の臨床効果]

抗インフルエンザ薬の代表的な薬剤オセルタミビルの臨床効果についてはコクランからレビューが出ていましたが、未出版のデータの入手ができず、その解析にはバイアスがかかっている可能性が指摘されていました。

（参考）地域医療の見え方：抗インフルエンザ薬を服用するという事

Cochrane Database Syst Rev.2012 Jan 18;1:CD008965 PMID：22258996

ACPジャーナルクラブ

このメタ分析によればインフルエンザ様症状緩和までの時間がプラセボに比べて21時間[95％信頼区間-29.5時間～-12.9時間]短縮するというもので、入院リスクなどを減らすものではなく、副作用が多いという結果でした。十分なデータがそろわず、解析データには偏りが生じている点も言及されています。

Oseltamivir vs placebo in nonimmunocompromised adults and children

Ann Intern Med. 2012;157(6):JC3-5より

Outcomes	Number of trials (n)	Weighted event rates	Mean difference (95% CI)
Hours to first symptom relief	5 (3713)		−21 (−30 to −13)
			RRR (CI)	NNT (CI)
Hospitalization	8 (4696)	1.4% vs 1.5%	5% (−59 to 43)	Not significant
Diarrhea	9 (5651)†	5.2% vs 7.0%	26% (3 to 44)	55 (33 to 477)
			RRI (CI)	NNH (CI)
Nausea	9 (5651)	8.5% vs 5.5%	55% (15 to 109)	34 (17 to 122)
Vomiting	9 (5651)	7.9% vs 3.6%	119% (57 to 204)	24 (14 to 49)

そして今年4月に未出版データも含めたメタ分析が報告されていたようです。

Effectiveness of oseltamivir in adults : a　meta-analysis of published and unpublished clinical trials

Fam Pract.2013 Apr;30(2):152-33 PMID:22997224

いつも通り、論文のPECOから見ていきます。

[P：どんな患者に？]

▶インフルエンザ患者4769人（年齢は平均5.1歳から18歳）

[E：どんな治療をすると？]

▶オセルタミビル（タミフル®）の投与

[C：どんな治療と比べて？]

▶プラセボの投与

[O：どんな項目で検討した？]

▶平均症状持続期間、合併症、入院

論文の妥当性はどうでしょうか。メタ分析の4つのバイアスを確認していきます

[評価者バイアス]

▶3名の著者がレビューし、2名の著者が各試験の妥当性を確認

[出版バイアス]

▶未出版データも解析に加えています。なんと全11試験中未出版データは8試験。出版されていたのは3試験のみでした。また言語の制限なくサーチを行っています。

[元論文バイアス]

▶プラセボ対照の2重盲検ランダム化比較試験11試験を解析対象としています。

[異質性バイアス]

▶ブロボグラムを視覚的にみて大きなばらつきは確認できません。肺炎のアウトカムではI2統計量31％となっていますが、その他のアウトカムに関してI2統計量は全て0％であり、異質性は統計的にも見られません。

では結果はどうだったのでしょうか。プラセボに比べオセルタミビルは…

■症状持続期間が20.7時間[95％信頼区間13.3時間～28時間]短縮する（ITT解析）

■入院リスクがリスク差で0.1％[95％信頼区間-0.5％～0.6％]多い傾向にある。（ITT解析）

■肺炎がリスク差で0.6％[95％信頼区間-1.7％～0.4％]少ない傾向にある（ITT解析）

■急性気管支炎を除く抗菌薬が必要な合併症がリスク差で0.1％[95％信頼区間-1.7％～1.5％]少ない傾向にある

（※）多くのトライアルで、合併症は抗菌薬が必要な中耳炎、気管支炎、肺炎、副鼻腔炎と定義されているが、急性気管支炎に関しては抗菌薬の使用が推奨されていない。

症状持続時間は減らす可能性があるもののやはり、入院リスクや合併症リスクを減らす可能性は少ない(というかほぼ期待できない)という結論が導き出されています。当然ながら、ブロボグラムを見てみると症状持続期間すら明確には減らさないトライアル（7試験中4試験）もあるようで、2012年のコクランとほぼ同様の結果となっています。

[インフルエンザの検査をする本当の理由]

この結果やコクランのメタ分析の結果を踏まえれば、「インフルエンザの迅速診断キットによる検査陽性⇒オセルタミビル投与」という治療は、実は検査もせず薬も飲まず、ひたすら寝ているということと、それほど変わらない結果だった可能性があるかもしれない、という衝撃的な示唆にたどり着くわけです。もちろん、すべての患者にタミフルが必要ないというのはやや言い過ぎかもしれません。観察研究のメタ分析ではハイリスク患者においてタミフルの使用は死亡リスクなどを減らせる可能性が示唆されています。

Antivirals for treatment of influenza: a systematic review and meta-analysis of observational studies.

Ann Intern Med.2012 Apr 3;156(7):512-24. PMID:22371849

元論文がlow-quality evidenceなのでその結果の妥当性にしては議論の余地がありますが、ハイリスク患者はランダム化比較試験に組み入れることが難しく、ランダム化比較試験のメタ分析ではこういったハイリスク患者の転帰が反映されていない可能性もあるかと思います。

ただ、非ハイリスク患者において、仮にオセルタミビルの症状持続期間短縮効果すら危うい、もしくは実感できる臨床効果としてそれほど変わらない、という事になれば、インフルエンザ迅速診断キットの有用性は非ハイリスク患者や完全な流行期では乏しいような気もします。もしオセルタミビルの投与を正当化するためだけに行われてるようなインフルエンザ検査だったとしたら、その検査をする意義の多くを失うこととなるでしょう。非ハイリスク患者において、検査をしてオセルタミビルを投与しても、検査をせずオセルタミビルを投与しても、何もせず経過を見ても、それほど実感できる差がないという事が事実であれば、これは大変衝撃的な結果です。しかしながら、それでも「検査陽性⇒オセルタミビル」という流れは大きく変わらない可能性が高いと思います。

非ハイリスク患者であればインフルエンザかどうかを決めることは治療に大きなアウトカムの差をもたらさない可能性が高い。これは2012年のコクランでも既に示唆されていたことでしたが、今回のメタ分析でその可能性はより強まったように思います。ではこの世の中、非ハイリスク患者においてもインフルエンザ検査がやはり正当化される理由いったい何なんでしょうか。インフルエンザ迅速診断キットの感度は60％前後（Ann Intern Med. 2012;156:500–511）でそれほど高くありません。したがって陰性なら病気ではないとする除外診断にはあまり向いていないのです。それでも、インフルエンザ陽性であれば周りに迷惑をかけるから仕事や学校を休む、陰性でただの風邪のようなら仕事を無理してでも頑張る。あるいは高齢者施設で感染対策上、病院で検査を受けて、陰性を確認してきてください、とか学校へ再登校するのに陰性であるか確認してきてくださいとか…。「インフルエンザ治癒による再登校届」などが象徴するように、もはやこれは社会的影響下における人の行動判断のために利用されているに過ぎないという側面が見え隠れします。すなわち、検査後の治療方針や治療に対する効果なんて、実はどうでもいいという構造が見えてくる気がします。

軽度認知機能障害は病気なのだろうか…。

高齢者の記憶障害に関して近年、軽度認知機能障害（Mild Cognitive Impairment：MCI）という言葉を良く聞くようになりました。今まで僕が、あまり意識していなかっただけかもしれませんが、高齢化社会が進む今日、認知症の早期発見という言葉がいたるところで聞かれる中で正常加齢と認知症の境界領域に存在する軽度認知機能障害という言葉が目に付きます。東京都では、地域において認知症の人とその家族を支援するため、認知症の早期発見・診断・対応のシステムづくりを行う新たな事業を開始するといいます。

東京都ホームページ：「認知症早期発見・早期診断推進事業がスタートします」

こういった取り組みは、認知症と診断される人はもちろん、軽度認知機能障害といわれるような人たちも薬物治療のターゲットとなる可能性を秘めています。早期発見、早期治療、とても良いことのように思えますが、認知症の治療薬、代表的なコリンエステラーゼ阻害薬は認知症の進行を改善するというエビデンスは存在せず、その進行を抑制することのみにとどまります。

これはかなり重要なポイントで、たとえばある種の高血圧治療薬は脳卒中を先送りする効果がありますが、コリンエステラーゼ阻害薬は認知症の罹病期間を延ばしているに過ぎないとも言えるかもしれません。

今年に入り、アルツハイマー病にコリンエステラーゼ阻害薬を使用することで、死亡リスクが減少するかもしれない、という観察研究がEur Heart Jに掲載されました。

The use of cholinesterase inhibitors and the risk of myocardial infarction and death: a nationwide cohort study in subjects with Alzheimer's disease.

Eur Heart J. 2013 Jun 4. [Epub ahead of print]PMID:3735859

コホート研究で傾向スコアマッチングをしています。総死亡の調整ハザード比は0.64, 95信頼区間:0.54-0.76となかなかインパクトのある結果でした。

（参考）認知症に使用されるコリンエステラーゼ阻害薬は患者QOLを改善しますか？

認知症への介入が、認知症の進行を遅らそうが、死亡リスクを減らそうが、必ずしも患者本人のQOLを改善するかどうかは良くわからない、ということを僕はあらためて認識したいと考えています。もちろん、周りで支える家族やその患者さんを取り巻く環境というのは薬剤エビデンス以上に重要なものとなるでしょう。多種多様な価値観の中で熟慮されるべき問題です。

認知症への介入ですら熟慮が必要と思いますが、軽度認知機能障害への薬剤介入はさらに意味のあるものかどうか慎重に考えなくてはいけません。軽度認知機能障害へのコリンエステラーゼ阻害薬の投与で認知症への移行を抑制することはなかなか難しいというのが現段階でエビデンスが示していることであります。

Cholinesterase inhibitors for mild cognitive impairment.

 Cochrane Database Syst Rev.2012 Sep 12;9:CD009132.PMID: 22972133

ランダム化比較試験のメタ分析で、1年目、3年目のいずれにおいても減少傾向にあるものの、明確に認知症への移行を抑制することはできず、死亡も変わらない、副作用が有意に多いという結果になっています。ちょっと物忘れが気になる、医療機関へ、早期発見、早期治療、そして薬剤を使用した結果、こんなことになっている可能性もあるかもしれません。軽度認知機能障害というのは病気としてカテゴライズすべきなのか…。薬物治療の対象として考えるべきではないような気もしています。本邦ではコリンエステラーゼ阻害薬は現在この軽度認知機能障害に適応を持ちませんが、このような早期発見・早期治療という構造が、安易な薬剤使用を促す可能性を危惧します。

厚生労働省のホームページにも「早期診断、早期治療が大事なわけ」というような記載が掲載されています。「認知症はどうせ治らない病気だから医療機関に行っても仕方ないという人がいますが、これは誤った考えです。認知症についても早期受診、早期診断、早期治療は非常に重要です」「アルツハイマー病では、薬で進行を遅らせることができ、早く使い始めると健康な時間を長くすることができます。」本当に健康な時間だけが伸びているのかどうか、そういった根拠が不足しているようにも感じてしまいます。

厚生労働省：認知症への取り組み

また、認知症の早期とはどのような状態を指しているのでしょうか。こういった啓蒙そのものが軽度認知機能障害への薬剤投与を促している可能性もあるかもしれません。

CMAJから最新の報告です。

【文献タイトル・出典】

Efficacy and safety of cognitive enhancers for patients with mild cognitive impairment: a systematic review and meta-analysis

CMAJ　September 16, 2013　cmaj.130451

コリンエステラーゼ阻害剤およびメマンチンのようなCognitive enhancerは認知症を治療するために使用されるが、軽度認知機能障害における効果は明らかではないとされています。軽度認知障害へのCognitive enhancerの有効性と安全性を調べるために系統的レビューを行った論文です。Cognitive enhancerという言葉をはずかしながら初めて聞きました。新手のカテゴリはメーカープロモーションにも使われる可能性があり、注意したいところです。

【論文は妥当か？】

研究デザイン：メタ分析［統合した研究数：8］

[Patient]軽度認知機能障害を有する患者（平均年齢66歳～73歳、女性42.4％～65％）4711人

[Exposure] Cognitive enhancer（ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、メマンチン）の投与

[Comparison]プラセボの投与

［Outcome］MMSE （Mini–Mental State Examination）スコア、ADAS（Alzheimer's Disease Assessment Scale）

■評価者バイアス：2名の調査者が独立して評価

■元論文バイアス：ランダム化比較試験のメタ分析

■異質性バイアス：I2統計量を表示

■出版バイアス：15554タイトル1384フルテキストをスクリーン

【結果は何か？】

アウトカム［統合した研究数］ （対象薬剤）	フォロー アップ	平均差 （もしくは相対リスク）	I2 統計量
MMSEスコア［3］ （ドネペジル）	36週	0.14［-0.22～0.50］	0％
ADAS［5］ （ドネペジル・ガランタミン）	24週	-0.07［-0.16～0.01］	31％
総死亡［3］ （ドネペジル・ガランタミン・メマンチン）	156週	1.84［0.41～8.20］	80.15％
吐き気［4］	126週	3.04［2.62～3.66］	21％
下痢［4］	126週	2.33［1.74～3.13］	55％
嘔吐［3］	208週	4.40［3.21～6.03］	0％
頭痛［2］	152週	1.27［1.04～1.53］	18％

【結果は役に立つか？】

異質性は高い可能性もありますが、この報告では軽度認知機能障害において抗コリン薬やメマンチンは認知機能を改善することはなく、総死亡も変わらず（むしろ多い）、副作用が有意に多いという結果でした。

軽度認知機能障害といわれる人たちへの薬物介入は、現時点において、少なくとも認知症への進展予防効果、あるいは認知機能への有効性を期待できるようなものではない可能性が高いということは知っておく必要があります。本邦では抗コリン薬やメマンチンに軽度認知機能障害への適応があるわけではありませんが、認知症の早期発見、早期治療という構造の中で、十分に注意しないと安易な薬剤投与につながりかねない可能性を秘めていると感じます。

EBMについて（３） メタ分析論文の吟味

複数の研究を系統的に集めて複合的に評価したものをシステマテックレビューと呼びます。1つのランダム化比較試験から得られる情報が臨床判断を決定づけたりその判断を大きく変えることは少ないです。システマテックレビューにより、個々の研究を統合的に評価して情報の妥当性を上げることができます。さらに個々の研究結果の統計量を統合して統計解析を行い一つにまとめて解析することをメタ分析といいます。メタ分析が行われていないシステマテックレビューは個々の研究結果が陀列されているだけのことも多く、総合判断に当たり、読み手の考え方や著者の考え方にばらつきが出ます。それに対して、メタ分析まで行われていると、数値として客観的に評価できるメリットがあります。このようにシステマテックレビュー＆メタ分析では個々の研究ではデータ不足のために有意な結果がでなかったとしても、より精度の高い結果を得ることが出来ます。

メタ分析では様々な研究を統合して解析しますが、個々の研究は様々なものが対象となります。ランダム化比較試験のほか、コホート研究や症例対照研究などの観察研究も対象となり、メタ分析だからといっても必ずしも信頼性が高いとは言い切れません。この項ではランダム化比較試験のメタ分析についてその読み方をご紹介いたします。

　メタ分析で確認するべきことはまず論文のPECO（これはRCTでも同じです）とアウトカムが真のアウトカムを評価しているかという点ですが、必ず確認したいバイアス（偏り）があります。

■元論文バイアス・・統合された研究の質。妥当性は十分か

■評価者バイアス・・複数の著者で評価されているか
■出版バイアス・・非出版データ等も今日慮されているか
■異質性バイアス・・ごちゃまぜ統合すれば有意差は消える。極端に効果のあるものと効果のないもの、合わせれば“0”になることもありますよね。
の4項目です。

　では実際に論文のsummaryを読みながら確認したいと思います。以下の示すのは私がEBMとの出会いのきっかけとなった論文です。

Singh S, Loke YK, Enright PL, Furberg CD.et al Mortality associated with tiotropium mist inhaler in patients with chronic obstructive pulmonary disease: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials.

BMJ. 2011 Jun 14;342:d3215. doi: 10.1136/bmj.d3215.　PMID:21672999

OBJECTIVE:

To systematically review the risk of mortality associated with long term use of tiotropium delivered using a mist inhaler for symptomatic improvement in chronic obstructive pulmonary disease.

DATA SOURCES:

Medline, Embase, the pharmaceutical company clinical trials register, the US Food and Drug Administration website, and ClinicalTrials.gov for randomised controlled trials from inception to July 2010.

STUDY SELECTION:
Trials were selected for inclusion if they were parallel group randomised controlled trials of tiotropium solution using a mist inhaler (Respimat Soft Mist Inhaler, Boehringer Ingelheim) versus placebo for chronic obstructive pulmonary disease; the treatment duration was more than 30 days, and they reported data on mortality. Relative risks of all cause mortality were estimated using a fixed effect meta-analysis, and heterogeneity was assessed with the I(2) statistic.

RESULTS:

Five randomised controlled trials were eligible for inclusion. Tiotropium mist inhaler was associated with a significantly increased risk of mortality (90/3686 v 47/2836; relative risk 1.52, 95% confidence interval, 1.06 to 2.16; P = 0.02; I(2) = 0%). Both 10 µg (2.15, 1.03 to 4.51; P = 0.04; I(2) = 9%) and 5 µg (1.46, 1.01 to 2.10; P = 0.04; I(2) = 0%) doses of tiotropium mist inhaler were associated with an increased risk of mortality. The overall estimates were not substantially changed by sensitivity analysis of the fixed effect analysis of the five trials combined using the random effects model (1.45, 1.02 to 2.07; P = 0.04), limiting the analysis to three trials of one year's duration each (1.50, 1.05 to 2.15), or the inclusion of additional data on tiotropium mist inhaler from another investigational drug programme (1.42, 1.01 to 2.00). The number needed to treat for a year with the 5 µg dose to see one additional death was estimated to be 124 (95% confidence interval 52 to 5682) based on the average control event rate from the long term trials.

CONCLUSIONS:

This meta-analysis explains safety concerns by regulatory agencies and indicates a 52% increased risk of mortality associated with tiotropium mist inhaler in patients with chronic obstructive pulmonary disease.

まずは論文のPECOを確認します。STUDY SELECTIONにCOPD患者へチオオトロピウムミストインヘラー（レスピマット）とプラセボを比較したRCTを解析していることが記載されています。（赤字参照）また総死亡をfixed effectモデルを用いてメタ分析したと記載があります。fixed effectモデルとはメタ分析する時の総計解析の手法の一つです。通常異質性（後述）が低い場合はこのモデルで解析していても問題がないといわれていますが、研究間の異質性が高い場合はrandom effectモデルという手法が適しているといわれています。

まとめると論文のPECOは以下のようになります。

P：COPD患者に

E：チオトロピウムレスピマットで30日以上治療するのは
C：プラセボと比べて
O：総死亡はどうなるか
ちなみにアウトカムは死亡という真のアウトカムを評価しています。

 次に妥当性を評価するために4つのバイアス（偏り）が無いか確認します。

１）元論文バイアス

この論文では観察研究ではなくランダム化比較試験のメタ分析です。RESULTS冒頭にFive randomised controlled trials were eligible for inclusionと記載があり5つのランダム化比較試験が統合されています。個々のRCTの妥当性は本文を見ないとsummaryに詳細が記載されているケースは少ないです。本文RESULTSの最初のほうにAll the trials were double blind,やall five trials were judged to be at low risk of biasとの記載があり、まず問題ないといえます。

２）評価者バイアス

Summaryには残念ながら記載がありませんが本文のStudy selectionにTwo reviewers (YKL and SS) independentlyとあり2名のレビューアーが独立して評価していることが分かります。

３）出版バイアス

Medline、 Embase　FDAの情報やベーリンガーの臨床試験等も検索しているようです。この論文には明確な記載がありませんが、英語以外の言語の文献や非出版の報告なども検索されているとなおベストです。

４）異質性バイアス。

いわゆるごちゃまぜバイアスと覚えてしまうといいかもしれません。異質性は本文にある結果の表＝フォレストプロットの下のほうに記載があります。これは数値でわかるので見安いです。
Heterogeneity:にP値やI^２値が記載さてていることが多いはずです。P値は有意差の時と同様にP=0.05以下であれば異質性ありといえます。I²値は25％以下では異質性が低く25～50％では中等度、50～75％では高く、75％以上では極めて高いと評価します。異質性が高い結果は、妥当性が低くなり、信頼性が低くなります。この論文では本文のフォレストプロット
http://www.bmj.com/highwire/filestream/422812/field_highwire_fragment_image_l/0.jpg
の下部、test for Heterogeneity にP=0.59 I²=0%とあり異質性はありません。

ちなみにフォレストプロットの見方は、一番左に統合した個々のRCTが縦に記載されており、その結果が右に記載されています。一番下が統合された結果です。　右側、図中の縦線が効果なしRRで言うところの「１」です。■が個々の研究結果で■を横に貫く横線“―“が95％信頼区間を示します。、右下のひし形がメタ分析で統合した統計量を示します。縦線、右側で効果が大きくなり、左側で小さくなります。縦線と横線が交わっていると95％信頼区間が1をまたいでおり、有意差が無いと解釈できます。

妥当性はまずまずの論文といえそうです。では結果を見てみましょう

significantly increased risk of mortality (90/3686 v 47/2836; relative risk 1.52, 95% confidence interval, 1.06 to 2.16; P = 0.02; I(2) = 0%).との記載があり
チオトロピウム群で90人/3686人、プラセボ群で47人/2836人
RRは1.52(95%1.06-2.16)という結果です。有意に死亡リスクが1，52倍増加するという結果でした。ステップをまとめると、妥当か（4つのバイアス確認）何か（結果は死亡が1.5倍増加）役に立つか（死亡という真のアウトカムな臨床に反映させるべき）という感じです。

この論文、死亡という取り返しのつかない真のアウトカムを評価しており、臨床に反映させるべき論文といえます。